Efectos adversos de las drogas contra el VIH: Cuando lograr la indetectabilidad ya no es el problema…

Mucha agua ha pasado bajo el puente desde aquellas primeras drogas, en los años 80’s, para tratar a los pacientes que vivían con VIH y donde inexorablemente evolucionaban a SIDA. En aquellos tiempos no sólo se debía lidiar con la baja potencia de estos fármacos, sino también con los efectos adversos, las interacciones, la falta de coformulaciones -que hacía que dichos cocteles fueran francamente insoportables- y por último, un tema que me apasiona, la resistencia genética del virus a dichas drogas.

En la actualidad, ya mucho de estos problemas han quedado casi en el olvido. Tenemos drogas de altísima potencia y con barreras genéticas que impiden -en gran medida- el desarrollo de resistencia a las terapias. En algunos casos con mutaciones que afectan de manera importante la capacidad replicativa del virus e incluso disminuyen su capacidad de transmisión. Aquellas posologías de dos o tres veces al día, con un elevado número de comprimidos -con o sin comidas- ha dado paso a esquemas coformulados de una sola toma diaria (STR en inglés) facilitando enormemente la adherencia de los pacientes -ya crónicos- a sus terapias, y qué decir, de los nuevos esquemas inyectables, con drogas de acción prolongada, administrados cada dos meses y eventualmente cada seis meses. Donde además se han disminuido al máximo las interacciones en aquellos esquemas sin booster, como el ritonavir o cobicistat. En fin, todos hemos sido testigos del avance de la ciencia en estas áreas, pero hay un tema que aún nos da dolores de cabeza y para el cual tenemos que prestar cada vez más atención, los efectos adversos de estas drogas en el corto, mediano y largo plazo.

Sabemos que el acceso universal a la terapia contra el VIH ha transformado esta patología en una condición crónica, sin riesgo de ser transmitida si las personas que viven con VIH (PVVIH) están bajo control y en condiciones de carga viral indetectable. La sentencia inicial, bastante oscura, del diagnóstico de ser VIH positivo, dio paso a días de esperanza y sobrevida, en donde la preocupación actual ya no es lograr la “indetectabilidad” y el aumento de los linfocitos -como consecuencia de lograr la supresión viral- mejorando las defensas contra los agentes oportunistas. No, esa ya no es la preocupación. La enorme potencia de las nuevas drogas contra el VIH pareciera que vinieran junto a un certificado de garantía de éxito virológico. Ni siquiera un éxito en el largo plazo, como se medían antiguamente los nuevos esquemas antirretrovirales, sino que, en el corto plazo, casi no mas allá de tres meses. Y en este contexto actual, donde “casi” todos los problemas están resueltos, en qué escenario nos encontramos?

Actualmente tenemos una población que envejece con el VIH, y eso nos acarrea nuevos escenarios. Tenemos una población creciente de PVVIH con polifarmacia, con patologías asociadas al envejecimiento, y aceptémoslo o no, con un deterioro importante en la salud mental y la calidad de vida. Si, este es nuestro dilema actual.

Por ello, y sin querer extenderme demasiado con este preámbulo, les quiero comentar de este excelente artículo publicado en el 2023, en la revista Frontiers in Pharmacology, titulado “Antiretroviral drugs efavirenz, dolutegravir and bictegravir dysregulate blood-brain barrier integrity and function”

En esta investigación se analiza cómo los fármacos antirretrovirales como el efavirenz (EFV), el dolutegravir (DTG) y el bictegravir (BTG) afectan la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). Mediante modelos in vitro e in vivo se demuestra que estas drogas provocan una disminución de proteínas claves en la estabilidad de la BHE y un aumento de citoquinas inflamatorias, lo que incrementa la permeabilidad cerebral. 

Quienes llevamos tiempo en esta área sabemos de los efectos conocidos del EFV, y tomando los resultados para esa droga, como comparador en este estudio, se destaca que el DTG presentaría efectos mas perjudiciales que el BTG en pacientes bajo terapia combinada. 

Este trabajo vincula, a través de modelos experimentales con células endoteliales humanas de BHE, cultivos primarios de células endoteliales de cerebro de ratón, capilares cerebrales aislados de ratón y ratones C57BL/6 tratados crónicamente con estas drogas, que la disfunción de la BHE se relaciona con los efectos secundarios neuropsiquiátricos observados en pacientes con estos esquemas terapéuticos.

Este estudio se basa en que:

La BHE es clave para la homeostasis del sistema nervioso central y cualquier alteración contribuye al desarrollo de desórdenes neurocognitivos asociados a VIH (HAND en inglés). Esta barrera está formada por células endoteliales unidas por proteínas de uniones estrechas (ZO-1/TJP1, ocludina, claudina-5) y regulada por transportadores como P-gp (ABCB1), BCRP (ABCG2) y transportadores de glucosa GLUT-1 (SLC2A1).

La infección por VIH y la TARV aumentarían la permeabilidad de la BHE facilitando la entrada del virus, células inflamatorias y fármacos al cerebro.

Existe evidencia clínica respecto a que antiretrovirales como EFV, DTG y BTG se asocian a efectos neuropsiquiátricos.

Los principales hallazgos de este estudio se observaron a través de la medición de la expresión génica (medición de la expresión de mARN a través de qPCR) de:

-Proteínas de uniones estrechas (TJP1, OCLN, CLDN5)

-Transportadores (ABCB1, ABCG2, SLC2A1)

-Citoquinas proinflamatorias (IL6, IL8, IL1beta) y NOS2

La viabilidad celular, y permeabilidad de la BHE in vivo, se midieron mediante ensayo de fluoresceína sódica (NaF).

En donde, el EFV demostró in vitro, tanto en modelo humano y de ratón, cómo disminuye significativamente la expresión de proteínas de uniones estrechas. Reduce la expresión de transportadores e induce fuertemente la expresión de citoquinas proinflamatorias.

Ex vivo, demostró una marcada reducción de proteínas de unión y transportadores, y aumento de IL1beta.

In Vivo, el EFV demostró un incremento significativo de la permeabilidad de la BHE de casi un 50%.

Respecto al DTG, en el modelo in vitro humano, se observó que inicialmente no altera la expresión de proteínas de unión estrecha, pero induce citoquinas proinflamatorias y NOS2 a tiempos más largos. En modelo de ratón, sin embargo, mostró una disminución muy marcada, cercana al 80% en la expresión de proteínas de unión estrecha, reducción de transportadores y aumento de IL6. En modelo ex vivo, reducción moderada de TJP1 y aumento de IL1beta. Pero quizás el hallazgo más importante fue que, en el modelo in vivo, se observó un aumento de la permeabilidad de la BHE cercano al 75%, además, reducción de la expresión de proteínas de unión estrecha y transportadores en capilares cerebrales, con un incremento además de IL1beta.

Para el BTG, tanto en modelos in vitro y ex vivo, se observó un efecto leve a moderado sobre la expresión de proteínas de unión estrecha, cambios modestos en los transportadores y una escasa inducción de citoquinas proinflamatorias. En vivo, se observó un leve aumento, no significativo, de la permeabilidad de la BHE.

Finalmente, el estudio demuestra que estos antirretrovirales pueden alterar la integridad y función de la BHE, aun cuando los pacientes se encuentren con carga viral indetectable, por acción directa de los mismos. Tanto EFV como DTG muestran un mayor potencial de toxicidad cerebrovascular que BTG a través de mecanismos que alteran las uniones estrechas y expresión de transportadores, causando la entrada de fármacos y toxinas al cerebro, inflamación neurovascular, y con ello, contribuir a los efectos neuropsiquiátricos y al desarrollo de HAND.

Actualmente el DTG es un fármaco de primera línea en nuestro país y deberíamos prestar más atención ya que, a la luz de estos estudios, tiene una capacidad significativa de alterar la BHE, lo que se condice con algunos efectos adversos neurológicos observados en la clínica.

Como conclusión, los resultados sugieren que la toxicidad de estos tratamientos podría exacerbar los trastornos neurocognitivos asociados al VIH (HAND) y deberían considerarse en la elección y monitorización de las terapias antirretrovirales. 

En nuestra experiencia, como centro tratante de PVVIH, hemos observando cómo -frente a la consulta dirigida- los pacientes reportan de manera importante algunos trastornos del sueño (insomnio, despertar precoz, sueños vívidos), algunos cuadros de psicosis y también aumento de episodios de crisis de pánico, entre otros, usando estos medicamentos de la familia de los Inhibidores de la Integrasa.

En resumen, la potencia ya no es el tema de fondo… sino cómo aprendemos a lidiar con los efectos adversos de la TARV en el contexto de asegurar la mejor calidad de vida para nuestros pacientes.

Referencias:

Chang Huang, Tozamel Hoque, Reina Bendayan. Antiretroviral drugs efavirenz, dolutegravir and bictegravir dysregulate blood-brain barrier integrity and function. Frontiers in Pharmacology. Fphar.2023.1118580. March2023. DOI10.3389.1-16.

Wang, Y., Liu, M., Lu, Q., Farrell, M., Lappin, J., Shi, J., et al. (2020) Global prevalence and burden of HIV-associated neurocognitive disorder: A meta-analysis. Neurology 95, e2610-e2621, DOI: 10.1212/WNL000000000010752