NUEVOS ANTIFÚNGICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES INVASORAS POR HONGOS FILAMENTOSOS: EL INICIO DE UNA NUEVA ERA.

Las infecciones fúngicas invasoras (IFI) causadas por hongos filamentosos continúan representando uno de los mayores desafíos terapéuticos en Infectología, debido a su incidencia creciente y a que afectan particularmente a pacientes inmunocomprometidos. Por otro lado, y a pesar de los avances alcanzados respecto a antifúngicos, principalmente con el uso de azoles de segunda generación, equinocandinas y formulaciones lipídicas de anfotericina B, la aspergilosis invasora, la mucormicosis y otras IFI por hongos filamentosos menos frecuentes, continúan asociándose a una elevada mortalidad¹. En este escenario, el desarrollo de nuevos antifúngicos representa una estrategia fundamental y prioritaria en el abordaje de la IFI, impulsado por el aumento de ciertas poblaciones susceptibles como pacientes oncohematológicos y trasplantados, las limitaciones de toxicidad e interacciones farmacológicas de las terapias actualmente disponibles - principalmente con los nuevos tratamientos para el cáncer - y la creciente resistencia a los antifúngicos de uso habitual¹.

 
Entre los nuevos fármacos en etapas más avanzadas de desarrollo, fosmanogepix y olorofim representan las alternativas con mayor evidencia científica para el tratamiento de la IFI por hongos filamentosos refractarias o con escasas opciones terapéuticas^1,2,3,4.

Fosmanogepix es el primer representante de la familia de los “gepix” y actúa mediante la inhibición de la enzima Gwt1, que es esencial para el anclaje de proteínas de la pared celular fúngica. Su mecanismo de acción es innovador y difiere completamente respecto al de azoles, equinocandinas y polienos, lo que reduce el riesgo de resistencia cruzada. Presenta actividad in vitro frente a Aspergillus spp., Fusarium spp., Paecilomyces spp., Scedosporium spp., Lomentospora prolificans, y es uno de los pocos nuevos antifúngicos con acción contra algunas especies de mucorales. En el estudio en fase II AEGIS², realizado en pacientes con IFI por hongos filamentosos y opciones terapéuticas limitadas, la mortalidad global a los 42 días fue del 25% y la tasa de respuesta global alcanzó un 40%, con un perfil de seguridad favorable incluso en poblaciones de alto riesgo, predominantemente con neoplasias hematológicas. La disponibilidad de formulaciones intravenosa y oral, junto con un bajo potencial de interacciones medicamentosas, posicionan a fosmanogepix como un antifúngico prometedor para el tratamiento de estas infecciones.

Por otro lado, olorofim representa el primer integrante de la nueva clase de las orotomidas. Actúa inhibiendo selectivamente la dihidroorotato deshidrogenasa, con lo que bloquea la síntesis de pirimidinas de ciertos hongos. Este mecanismo exclusivo le confiere actividad frente a varios agentes resistentes a antifúngicos convencionales, incluyendo Aspergillus fumigatus resistente a azoles, Scedosporium spp., Lomentospora prolificans y Coccidioides spp., entre otros, aunque carece de actividad frente a mucorales. En un estudio clínico publicado en forma reciente, en fase IIb3, que incluyó 202 pacientes con IFI con pocas o ninguna alternativa terapéutica, la respuesta global fue cercana al 29% según criterios EORTC/MSGERC, pero superó el 75% cuando se evaluó como objetivo alcanzar una enfermedad estable. La mortalidad global fue del 11,9% a los 42 días y del 16,3% a los 84 días, mientras que las reacciones adversas fueron principalmente elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas y síntomas gastrointestinales leves, sin registrarse muertes atribuibles al uso del fármaco. Por ahora, sólo existe en presentación para administración por vía oral. 

Otro aspecto interesante aportado por un estudio publicado en forma reciente⁴, que representa un subanálisis del trabajo señalado anteriormente³, es la evaluación de olorofim en combinación con azoles. Aunque ciertos estudios preclínicos habían sugerido un antagonismo entre dichos fármacos, el análisis clínico de los pacientes tratados con terapia combinada no mostró una reducción consistente de la eficacia ni un aumento de la toxicidad hepática. En pacientes con aspergilosis invasora, las tasas de respuesta y mortalidad fueron similares entre quienes recibieron olorofim como monoterapia o en combinación con azoles, mientras que en coccidioidomicosis la estrategia combinada se asoció a altas tasas de respuesta clínica. Estos hallazgos, que son preliminares y limitados aún por el tamaño muestral, sugieren que la combinación de dichos antifúngicos podría ser una alternativa razonable en escenarios de salvataje, especialmente cuando se requiere ampliar cobertura, para casos graves y/o refractarios.

En conjunto, la evidencia disponible a la fecha sugiere que fosmanogepix y olorofim son los candidatos más avanzados para ampliar el arsenal para el tratamiento de la IFI por hongos filamentosos. Ello, a su vez, representa una esperanza para contar con nuevos fármacos más seguros, tras varias décadas de escasos avances terapéuticos y, por lo tanto, podríamos estar frente a una nueva era en el desarrollo de antifúngicos, reflejando el interés por su expansión y uso el frente a la IFI causada por ciertos agentes definidos por la Organización Mundial de la Salud como prioritarios. Ambos poseen mecanismos de acción innovadores, reducen el riesgo de resistencia cruzada y ofrecen perfiles farmacológicos más favorables que otros antifúngicos de uso habitual. Aunque la evidencia disponible procede principalmente de estudios abiertos, de una sola rama, y a partir de pacientes con IFI con opciones terapéuticas limitadas, los resultados de eficacia y seguridad son consistentes y han permitido el desarrollo de ensayos fase III actualmente en curso, que definirán el lugar definitivo de los nuevos antifúngicos en el tratamiento de la aspergilosis invasora y de otras IFI por hongos filamentosos resistentes. 

Referencias

1. Vuong NN, McClung DR, Aitken SL, Rausch CR. New antifungals for the treatment of invasive mould disease. Clin Microbiol Infect. 2026 Apr 7: S1198-743X(26)00173-4. doi: 10.1016/j.cmi.2026.03.035. Epub ahead of print. 
2. Hodges MR, Tawadrous M, Cornely OA, Thompson GR, Slavin MA, Maertens JA, Dadwal SS, et al. Fosmanogepix for the Treatment of Invasive Mold Diseases Caused by Aspergillus Species and Rare Molds: A Phase 2, Open-Label Study (AEGIS). Clin Infect Dis. 2025; 81 (5): e302-e309. doi: 10.1093/cid/ciaf185. 
3. Maertens JA, Thompson GR 3rd, Spec A, Donovan FM, Hammond SP, Bruns AHW, Rahav G, et al. Olorofim for the treatment of invasive fungal diseases in patients with few or no therapeutic options: a single-arm, open-label, phase 2b study. Lancet Infect Dis. 2025; 25 (11): 1177-1188. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00224-5. 
4. Maertens J, Chen SCA, Thompson GR 3rd, Donovan F, Dane A, Birch M, Pinder C, et al. Olorofim in combination with azole antifungals: results from the Phase 2 salvage therapy study. J Antimicrob Chemother. 2026; 81 (4): dkag118. doi: 10.1093/jac/dkag118.