Peni benzatina x 3

¿No será mucho? me preguntó una vez un paciente con sífilis latente al escuchar el tratamiento que le indiqué.  No pude sino compartir su sensación de escepticismo, más que mal, ¿por qué tres dosis y no, tal vez, dos? La justificación de esta recomendación se perdía en mi memoria, así como se encuentra perdida en la historia de esta enfermedad. Él se sentía completamente bien, y nunca había tenido ningún síntoma. Para él, este diagnóstico había venido “de la nada”.

Confieso que, mientras le aseguraba el beneficio que igual obtendría con el antibiótico (prevenir complicaciones a largo plazo, evitar la transmisión), mi grado de convencimiento era más bien bajo, considerando lo raro que es hoy en día ver sífilis terciaria y ni hablar de las temidas manifestaciones de la neurosífilis tardía. Pero así está en las guías, me dije, y le indiqué las 3 dosis. Así que ambos cooperamos, yo con mi “razonable duda académica” del número de dosis, que me metí al bolsillo, y él con su doloroso sacrificio físico en post de la ansiada “cura microbiológica”, la única que podía ofrecerle (que le bajara el R.P.R.).

En efecto, pocas enfermedades nos generan el mismo nivel de fascinación y confusión que la sífilis, una infección que resultó ser mucho más que “V.D.R.L. positivo = penicilina benzatina” como un estudiante de medicina podría sacar en limpio de sus clases. Identifico varias explicaciones para este fenómeno: su fuerte carga histórica, incluyendo el infame estudio Tuskegee; sus connotaciones como infección de transmisión sexual, que dan una capa de complejidad extra para médicos y pacientes; y sus características microbiológicas que la hacen pertenecer a ese grupo enigmático de bacterias que “nunca vemos”. 

Pero, a mi parecer, lo que más nos deja estupefactos es el hecho de que una infección tan antigua y archiconocida aún nos enfrente a preguntas sumamente básicas para las que frecuentemente no tenemos buenas respuestas: ¿es realmente sífilis?, ¿cuándo deja de ser contagiosa?, ¿puedo confiar en algo que no sea penicilina?, ¿cómo confirmo que el tratamiento realmente funcionó? Cualquier experto en otra infección miraría al suelo avergonzado de no tener estas respuestas. 

Así, el comentario de este mes destaca el bienvenido artículo: “Comparison of 3 Treatment Regimens for Latent Syphilis of Late or Unknown Duration Using Public Health Surveillance Data”1 publicado en Sexually Transmitted Diseases en agosto 2025, y que busca responder otra pregunta elemental: ¿necesitan realmente 3 dosis los pacientes con sífilis latente tardía o indeterminada?

El equipo investigador justifica su trabajo mencionando adecuadamente que múltiples aspectos del manejo de la sífilis, como el número de dosis de penicilina benzatina (PBG) requerida en sus distintos estadios, no están fundamentados en buena evidencia, sino que en extrapolaciones de antiquísimas observaciones microbiológicas que pudieran estar implicando varias dosis de penicilina inútiles, además de tiempo (y dolor) innecesario para los pacientes.

Descripción del trabajo

Este estudio de cohorte retrospectiva realizado con los registros del Departamento de Salud Pública de Seattle & King County, Estado de Washington en Estados Unidos, incluyó a todas las personas diagnosticadas con sífilis latente tardía o de duración indeterminada (grupo que los autores abrevian confusamente LSUD por Latent Syphilis of Late/Unknown Duration) entre el 2007 y el 2020, y comparó la respuesta serológica de tres regímenes antibióticos: 

1. Penicilina benzatina (PBG): dosis única
2. BPC: 3 dosis semanales (lo recomendado por la CDC) 
3. Doxiciclina:100 mg cada 12 horas por 28 días
   

Sólo incluyeron RPR ≥ 1:2, lo que pudo ayudar a disminuir los falsos positivos. Los resultados fueron estratificados entre R.P.R en “títulos altos” y “títulos bajos” (otro debate popular en sífilis, pero que los autores resuelven operacionalmente de forma bien argumentada, estableciendo el corte en R.P.R. ≥ 1:32), pensando astutamente así poder separar un grupo que con mayor probabilidad incluya a aquellas sífilis precoces (en que bastaría 1 dosis de PBG), ya que con mayor frecuencia serían de “títulos altos”. Este punto será fundamental en la interpretación de los resultados. 

Principales resultados

Entre las 761 personas incluidas (mediana de 35 años de edad, 62% hombres, 38% personas viviendo con VIH), los resultados principales se distribuyeron así:

Cura microbiológica en R.P.R en títulos altos (≥ 1:32), 483 personas:

• Grupo 1 (PBG, 1 dosis): 41 personas (8,5%), cura serológica en 36/41 (87,8%)
• Grupo 2 (PBG, 3 dosis):  376 personas (77,8%), cura serológica en 330/376 (87,8%)
• Grupo 3 (Doxiciclina, 28 días): 66 personas (12,4%), cura serológica 58/66 (87,9%)
  
  

Análisis ajustado: El análisis de riesgos proporcionales de Cox les permitió ajustar por el valor basal del R.P.R., sin encontrar diferencias en ninguna de las comparaciones (ej., entre PBG 1 vs 3 dosis: HR 0,89, IC 95% 0,63-1,58). Es destacable del gráfico Kaplan-Meier que, aun en este grupo de títulos basales altos, a los 200 días desde el tratamiento, sólo alrededor del 50% de los participantes había logrado un descenso de R.P.R. en todas las ramas terapéuticas.

Cura microbiológica en R.P.R. en títulos bajos (< 1:32), 278 personas:

• Grupo 1 (PBG, 1 dosis): 13 personas (4,7%), cura serológica en 4/13 (31%)
• Grupo 2 (PBG, 3 dosis):  235 personas (84,5%), cura serológica en 114/235 (49%)
• Grupo 3 (Doxiciclina, 28 días): 30 personas (10,8%), cura serológica 14/30 (47%)
  

Análisis ajustado: El análisis de riesgos proporcionales de Cox nuevamente no encontró diferencias entre los distintos regímenes tras ajustar por títulos basales de R.P.R., pero su precisión se vio limitada por el bajo número de personas en dos de las ramas, lo que limita bastante su interpretación. Replicando la misma mirada al gráfico Kaplan-Meier, se corrobora la característica situación en que sólo una minoría de los pacientes que comienza con títulos bajos logra un descenso adecuado dentro de los primeros años. De hecho, demoró más de 600 días lograr descenso recién en la mitad de los pacientes tratados con 3 dosis de PBG.

Comentarios finales

Por lejos, el resultado más valioso de este trabajo es la sugerencia de que 1 dosis de PBG puede ser suficiente para pacientes con sífilis latente independiente de su temporalidad, si es que tienen títulos de R.P.R. ≥ 1:32 (¿alguien se atreve a extrapolarlo a V.D.R.L?).  Dicho de otro modo, para definir la cantidad de dosis de PBG en sífilis latente, poco importaría si es sífilis latente tardía, latente indeterminada o incluso latente precoz (en la que 1 dosis es la recomendación actual). Para poder confiar en esta conclusión, tendríamos que asumir tres cosas: (1) que los investigadores pudieron excluir adecuadamente las sífilis latentes precoces, (2) que las sífilis latentes tardías están suficientemente representadas frente a las indeterminadas y (3) que el descenso de R.P.R. es evidencia de cura microbiológica.

Sobre el punto 1, los participantes incluidos no debían cumplir criterio de sífilis precoz (no haber presentado síntomas de sífilis primaria o secundaria el último año, ni que se hubiera diagnosticado a una pareja sexual, ni un aumento de R.P.R. a partir de otro del último año). Sin embargo, como los mismos autores señalan, estos criterios no son infalibles y muchas sífilis indeterminadas pueden en realidad representar sífilis precoces. ¿Cuántas? No lo sabemos.

Sobre el punto 2, lamentablemente los investigadores no pudieron separar entre sífilis latentes indeterminadas y sífilis latentes tardías, es decir, ambas se analizaron juntas, y reconocen que probablemente la mayoría corresponde a sífilis indeterminada, con el consiguiente problema señalado en el punto 1: pueden ser precoces.

Sobre el punto 3, al saber que los títulos de R.P.R. pueden descender aún sin tratamiento, este trabajo retrospectivo adolece de la falta de una rama que no haya recibido tratamiento para realmente entender si el descenso de R.P.R. visto en las distintas ramas terapéuticas es distinto a la evolución natural de los títulos. De todos modos, el problema del seguimiento de las pruebas treponémicas es inherente al manejo de la sífilis y su alcance supera lo que el equipo investigador pudiera haber abordado.

Así, debemos ser cautelosos con la interpretación de estos resultados, más aun considerando que en aquellas con títulos “bajos” se vio una menor tasa de éxito en el régimen de 1 dosis de PBG, pudiendo este grupo representar más adecuadamente a verdaderas sífilis tardías. Este menor éxito no se demostró en el análisis estadístico, por lo que lo llamaremos “tendencia” como se suele hacer, pero considerando el diseño retrospectivo del trabajo y las implicancias en salud personal y pública de tratar inadecuadamente la sífilis, es que por ahora no parece prudente ofrecer 1 sola dosis de PBG en pacientes con títulos “bajos” (R.P.R. <1:32). 

¿Podemos entonces sí ofrecer 1 dosis de PBG en pacientes con sífilis latente y R.P.R. ≥ 1:32? Los resultados de este trabajo parecen indicar que sí cuando estemos frente a sífilis indeterminadas (¡probablemente sean precoces a estos títulos!), pero las limitaciones señaladas deben mantenernos prudentes sobre esta conclusión y menos aún parecen poder extrapolarse para las sífilis latentes verdaderamente tardías. En todo caso, si un paciente con sífilis latente indeterminada a títulos altos se pone solo 1 dosis  de PBG y en el control tiene un buen descenso de títulos, no sería descabellado simplemente considerar el tratamiento como exitoso.

Sobre mi paciente, me quedé pensando que ojalá esas tres dosis logren prevenirle algo a futuro, si es que efectivamente el Treponema seguía en su cuerpo y no se había muerto ya con otros antibióticos que haya recibido en su vida, en cuyo caso, por supuesto, el R.P.R. no tendría por qué seguir bajando.

Como vemos, aún hay muchas preguntas sin respuesta en el fascinante mundo de la sifilología. Más aún, queda preguntarnos por qué aún en Chile no se actualiza la recomendación de 2 dosis de PBG en sífilis secundarias, y de 3 dosis de PBG a todo paciente con VIH2 (recomendación ya venida al suelo tras este estudio randomizado).3 Finalmente, sobre la pregunta de los autores, como bien señala el comentario que acompaña el artículo,4 su trabajo tiene el enorme mérito de haber preparado el terreno, incluso desde el punto de vista ético, para un estudio randomizado que la resuelva de una vez por todas.

Referencias

1. Hunt TJ, Berzkalns A, Cannon CA, Menza TW, Dombrowski JC, Golden MR. Comparison of 3 Treatment Regimens for Latent Syphilis of Late or Unknown Duration Using Public Health Surveillance Data. Sex Transm Dis. 2025 Aug 1;52(8):457-461. doi: 10.1097/OLQ.0000000000002148. Epub 2025 Mar 3. PMID: 40028917; PMCID: PMC12245590.
2. Ministerio de Salud. Norma General Técnica Nº187 aprobada por Resolución Exenta Nº484 del 20 de Mayo 2016 NORMAS DE PROFILAXIS, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL (ITS)
3. Hook EW 3rd, Dionne JA, Workowski K, McNeil CJ, Taylor SN, Batteiger TA, Dombrowski JC, Mayer KH, Seña AC, Hamill MM, Wiesenfeld HC, Zhu C, Perlowski C, Mejia-Galvis JE, Newman LM. One Dose versus Three Doses of Benzathine Penicillin G in Early Syphilis. N Engl J Med. 2025 Sep 4;393(9):869-878. doi: 10.1056/NEJMoa2401802. PMID: 40902161.
4. Kojima N, Peters R, Klausner JD. Is Single-Dose Benzathine Penicillin G Adequate for Late Latent Syphilis? Sex Transm Dis. 2025 Aug 1;52(8):441-442. doi: 10.1097/OLQ.0000000000002161. Epub 2025 Mar 14. PMID: 40085438; PMCID: PMC12245593.