“SNAP-Trial”: cefazolina para el tratamiento de la bacteriemia por Staphylococcus aureus. Un ensayo con análisis bayesiano en una plataforma adaptativa.

La bacteriemia por Staphylococcus aureus es una condición grave y frecuente, asociada a una alta mortalidad. Para el tratamiento de cepas meticilino-sensibles (SAMS), históricamente se han preferido las penicilinas anti estafilocócicas (PAS) sobre cefazolina, por temor a una menor eficacia bactericida frente a infecciones con elevado inóculo bacteriano por riesgo de hidrólisis enzimática, tales como abscesos o endocarditis1. Esta hidrólisis está mediada por una β-lactamasa codificada por el gen blaZ, cuyo “alelo A” se ha vinculado a un incremento en la concentración inhibitoria mínima (CIM) de cefazolina^1,2.

Sin embargo, en el 2019 un metaanálisis de estudios observacionales asoció cefazolina con una menor mortalidad a los 30 días (RR 0.70; IC 95%: 0.54, 0.91), menor nefrotoxicidad, y al menos una similar mortalidad en endocarditis o abscesos3. Pese a los riesgos propios del diseño observacional, estos resultados respaldaron la necesidad de realizar ensayos clínicos aleatorizados (ECA).

El estudio SNAP (del inglés “Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform”) evaluó precisamente si cefazolina resulta ser no inferior a cloxacilina o flucloxacilina enovenosa respecto a la mortalidad por todas las causas a los 90 días4. Se trata de un ECA, internacional, multicéntrico, abierto (“open label”), que utilizó un análisis bayesiano dentro de una plataforma adaptativa. Entre febrero 2022 y agosto 2024, se reclutaron adultos (>18 años) de 91 centros en 8 países con menos de 72 horas desde la toma del primer hemocultivo positivo para S. aureus. El análisis se restringió a cepas resistentes a penicilina, pero sensibles a meticilina, excluyendo bacteriemia polimicrobiana, usuarios de diálisis o muerte inminente. También fueron excluidos aquellos con terapia antibacteriana sistémica activa contra S. aureus que no pudiera suspenderse ni sustituirse^4,5.

De un total de 1341 enrolados, 671 fueron asignados aleatoriamente a recibir cefazolina 2 g cada 8 horas endovenoso (o cada 6 horas en enfermedad crítica, endocarditis, infección de sistema nervioso central), permitiéndose infusiones continuas. Se recomendó una duración de 14 días para casos no complicados y de 28-42 días para casos complicados. 670 pacientes fueron asignados a cloxacilina (2 g cada 4 horas) o flucloxacilina (2 g cada 4-6 horas). En el modelo bayesiano jerárquico, se definió la no inferioridad como un Odds Ratio ajustado (ORa) <1.2 para la mortalidad a 90 días^4,5.

La mortalidad a 90 días fue de 15% (97/645) con cefazolina y 17% (109/642) con PAS (ORa 0,81; IC creíble del 95%: 0,59–1,12; probabilidad de no inferioridad del 99,2%; probabilidad de superioridad del 89,8%), cumpliéndose así el criterio preespecificado de no inferioridad (OR <1,2)⁴.

En cuanto a la seguridad, la injuria renal aguda a los 14 días fue sustancialmente menor con cefazolina: 13,9% vs 19,6% con PAS (ORa 0,67; IC creíble 95%: 0,50–0,89; probabilidad posterior de superioridad: 99,7%). La discontinuación por eventos adversos fue de 1.6% para cefazolina y 9.1% para PAS (ORa 0,21; IC creíble 95%: 0,11-0,38), sin diferencias en diarrea por C. difficile (2.1% cefazolina vs 1,5% ^PAS)4.

En el subgrupo de endocarditis (8,4% de la cohorte), la mortalidad fue de 15,7% con cefazolina y de 24,5% con PAS (ORa 0,54; IC creíble 95%: 0,2-1,4; probabilidad posterior de no inferioridad 94,4%), resultados que atenuarían la preocupación por los altos inóculos bacterianos. Sin embargo, aún están pendientes los resultados estratificados por genotipo blaZ de este estudio. Al respecto, el ensayo CloCeBa (2025), un ECA de no inferioridad, mostró que el 70% de pacientes que portaban el gen blaZ y de ellos un 33% portaban el alelo tipo A (n=56)6, previamente vinculado a mayor CIM de cefazolina y menor eficacia ante inóculos bacterianos altos1,2,7. En este subgrupo, no se alcanzó la no inferioridad con respecto a PAS (65% cefazolina y 77,8% PAS, diferencia -12% (IC 95%; -34% a 12%)6, dejando abierta la interrogante sobre la eficacia de cefazolina en estas variantes hasta contar con los resultados estratificados por genotipo del ensayo SNAP.

Metodológicamente, el ensayo SNAP destaca por el uso de una plataforma adaptativa colaborativa con análisis bayesiano (que estima la probabilidad que un desenlace ocurra). A diferencia de los ECA tradicionales de estructura rígida (como CloCeBa), estas plataformas permiten evaluar simultáneamente más de una pregunta de investigación, priorizarlas, e incluso agregar o remover dominios de una rama de intervención según la evidencia resultante y los recursos disponibles. Lo anterior resultaría imposible bajo la estructura de un ECA clásico, que debe cerrarse y volver a diseñarse para cada pregunta que se desea responder^8,9,10. 

Asimismo, los modelos jerárquicos bayesianos actualizan periódicamente las probabilidades posteriores de no inferioridad o superioridad (cada 500 pacientes en el caso del SNAP) a medida que van ingresando nuevos pacientes hasta al alcanzar el umbral probabilístico predeterminado para la ocurrencia de ese desenlace (Ej. >99%). En cambio, CloCeBa, fija una hipótesis única antes de reclutar, y analiza los datos una sola vez al final, reportando un valor p e intervalo de confianza^4,6.

Por lo tanto, la gran fortaleza del SNAP es la eficiencia informativa. Al ser una plataforma adaptativa, estudia simultáneamente varios dominios, incluyendo: 1) cloxacilina o flucloxacilina endovenosa vs bencilpenicilina para bacteriemia por S. aureus susceptible a penicilina, 2) vancomicina/daptomicina vs vancomicina/daptomicina más cefazolina para bacteriemia por S. aureus meticilino-resistente, 3) uso de clindamicina adyuvante, 4) cambio vía oral en forma precoz. De esta forma se optimiza el reclutamiento y minimiza el tiempo para generar nueva evidencia^4,5.   

Sin embargo, esta flexibilidad tiene costos. En primer lugar, la interpretación de los intervalos creíbles y probabilidades posteriores bayesianas podrían resultar menos familiar para la comunidad médica y científica, en comparación con los valores p tradicionales8,9,10. Por ejemplo, el ensayo SNAP al ser adaptativo, no calcula tamaño muestral, sino que lo va estimando mediante simulaciones de Monte-Carlo bajo múltiples escenarios, reportando el tamaño muestral “promedio necesario para un error tipo 1 ≤ 7%. Así, CloCeBa fija de antemano "cuántos pacientes necesitará", mientras SNAP va calculando el promedio de paciente que requerirá bajo cada supuesto simulado. 

En segundo lugar, se ha advertido que este tipo de diseños podría incrementar el error tipo I y requerir de mayores tamaños muestrales o compensaciones mediante simulaciones adicionales, especialmente si se utiliza aleatorización adaptativa a la respuesta (AAR). Esta última consiste en ir cambiando la proporción de pacientes asignados a cada brazo en función de los resultados que se van observando9,10. Si bien el SNAP no utilizó AAR (mantuvo una asignación constante), igualmente requirió múltiples simulaciones para alcanzar sus umbrales de decisión y mantener un error tipo I ≤ 7%.   

Finalmente, la ejecución de estos ensayos exige una mayor complejidad analítica y operativa, utilizando modelos jerárquicos bayesianos complejos, que requieren comités de monitoreo multi-dominio, incontables simulaciones, mayor infraestructura y equipos estadísticos-analíticos mucho más sofisticados que los de un ECA con brazo único^9,10. 

Pese a estos desafíos, el ensayo SNAP no sólo demostró la no inferioridad y mejor perfil de seguridad de cefazolina vs PAS, sino que pone en evidencia las ventajas del uso de plataformas adaptativas para responder preguntas clínicas en forma eficiente, reconociendo algunos riesgos para la validez interna y la mayor necesidad de soporte estadístico que los ECA tradicionales. Ambos diseños, no son contrarios, sino que pueden requerirse de acuerdo a la pregunta a responder, la flexibilidad o rigurosidad necesaria y los recursos disponibles.

 Referencias 

1. Nannini EC, Stryjewski ME, Singh KV, Bourgogne A, Rude TH, Corey GR, y cols. Inoculum effect with cefazolin among clinical isolates of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus: frequency and possible cause of cefazolin treatment failure. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(8):3437-41.
2. Miller WR, Seas C, Carvajal LP, Diaz L, Echeverri AM, Ferro C, y cols. The Cefazolin Inoculum Effect Is Associated With Increased Mortality in Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia. Open Forum Infect Dis. 2018;5(6):ofy123.
3. Weis S, Kesselmeier M, Davis JS, Morris AM, Lee S, Scherag A, y cols. Cefazolin versus antistaphylococcal penicillins for the treatment of patients with Staphylococcus aureus bacteraemia. Clin Microbiol Infect. 2019;25(7):818-27.
4. Lee TC, Barina LA, Walls G, Goodman AL, Yahav D, Cheng MP, y cols. Cefazolin for methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. N Engl J Med. 2026;394(23):2329-39.
5. Tong SYC, Mora J, Bowen AC, Cheng MP, Daneman N, Goodman AL, et al. The Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform Trial Protocol: New Tools for an Old Foe. Clin Infect Dis. 2022;75(11):2027-2034.
6. Burdet C, Saïdani N, Dupieux C, Lemaignen A, Canouï E, Surgers L, y cols. Cloxacillin versus cefazolin for meticillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia (CloCeBa): a prospective, open-label, multicentre, non-inferiority, randomised clinical trial. Lancet. 2025;406(10517):2349-59.
7. Sabath LD, Garner C, Wilcox C, Finland M. Effect of inoculum and of beta-lactamase on the anti-staphylococcal activity of thirteen penicillins and cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother. 1975;8(3):344-9.
8. Pitre T, Cheng S, Cusano E, Khan N, Mikhail D, Leung G, y cols. Methodology and design of platform trials: a meta-epidemiological study. J Clin Epidemiol. 2023;157:1-12.
9. Griessbach A, Schönenberger CM, Taji Heravi A, Gloy V, Agarwal A, Hallenberger TJ, y cols. Characteristics, progression, and output of randomized platform trials: a systematic review. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e243109.
10. Angeloni NA, Adhikari NK, Lamontagne F. A practical review of adaptive platform trials. Transfus Med Rev. 2025;39:150935.