Terapia oral en endocarditis infecciosa: nuevos versos para la poesía.

Hace ya más de cinco años, el estudio aleatorizado POET demostró la no inferioridad y la seguridad del tratamiento con antimicrobianos orales luego de un curso de terapia intravenosa en pacientes seleccionados con endocarditis infecciosa (EI) izquierda (1). Lo anterior se vio refrendado por los resultados obtenidos luego de una mediana de seguimiento de más de cinco años (2). Si bien es cierto, los datos aportados por ambas publicaciones son sólidos y promisorios para permitir su aplicación clínica, la selectividad del estudio en términos de la población incluida hacen dudar de su generalización en el mundo real.

Los pacientes incluidos en POET fueron adultos mayores de 18 años, no embarazadas con endocarditis de lado izquierdo por cocos Gram positivos (Streptococci spp., Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus y Staphylococci coagulasa negativos), en condición clínica estable y con respuesta clínica satisfactoria (afebril en las últimas 48 horas, reducción de al menos un 25% del valor peak de proteina C reactiva [PCR]) o menor a 20 mg/L, recuento de GB <15.000 células/uL) al cabo de al menos 10 días de tratamiento intravenoso, sin complicaciones paravalvulares en un ecocardiograma transesofágico realizado durante las últimas 48 horas y microorganismos susceptibles a dos o más clases de antimicrobianos orales. Se excluyeron pacientes con IMC ≥40, con intolerancia oral o sospecha de malabsorción enteral y aquellos con otras condiciones que implicaran tratamientos antimicrobianos de mayor duración que la endocarditis infecciosa per se. Los pacientes que recibieron terapia oral y fueron dados de alta antes de completar el tratamiento eran controlados 2-3 veces por semana.

Por otra parte, los esquemas antimicrobianos orales utilizados incluyeron biterapia con amoxicilina o linezolid con ácido fusídico, rifampicina o moxifloxacino; para el caso de Streptococci con CIM elevadas para penicilina, se usaron combinaciones de linezolid o moxifloxacino con rifampicina y moxifloxacino con clindamicina. Estos esquemas orales fueron diseñados por los investigadores con motivo del estudio.

El estudio logró incluir 400 pacientes cuyo promedio de edad fue 67 años, en el 52% de los casos el microorganismo identificado fue algún Streptococcus, un 54% tenía endocarditis aórtica y en el 27% de los casos la válvula infectada era protésica y en menos del 5% de los casos la vegetación medía más de 9 mm. El desenlace primario compuesto (mortalidad global, cirugía cardiaca no planificada, eventos embólicos clínicamente significativos o recurrencia de la bacteremia por el agente primario) a 6 meses ocurrió en 10,5% de los pacientes, sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. Con una mediana de seguimiento de 5,4 años, el desenlace primario ocurrió en 33% de los participantes del grupo oral y en 45% de las personas del grupo de terapia intravenosa; la diferencia fue principalmente dirigida por mayor mortalidad global (23 vs 35%, respectivamente), siendo las causas cardiovasculares, infecciosas y cáncer los principales diagnósticos de fallecimiento. Los autores reportaron que no hubo indicios de falla terapéutica en el grupo de tratamiento oral.

Con lo anterior, un grupo de investigadores franceses decidió obtener evidencia en condiciones más cercanas a la “práctica clínica habitual”. Realizaron un estudio de cohorte retrospectiva en dos hospitales franceses, denominado “Endo-Oral” (3). En su análisis incluyeron a los adultos diagnosticados con endocarditis infecciosa nativa o protésica entre el 01 de enero de 2016 y el 31 de diciembre de 2023; excluyeron a pacientes que recibieron tratamiento efectivo por menos de 10 días, donde se instauró terapia supresiva desde un inicio, coinfecciones que prolongaran el tiempo de tratamiento antibiótico y agentes infecciosos atípicos (incluyeron los casos de EI con cultivos negativos). El desenlace primario medido fue falla terapéutica (muerte, recurrencia con la misma bacteria o inicio secundario de terapia supresiva) hasta 90 días después del final del tratamiento antimicrobiano. Realizaron análisis con puntajes de propensidad en muestras balanceadas y pareadas. Interesantemente, en el análisis de subgrupos incluyeron pacientes “no elegibles por POET”, es decir, personas que recibieron <10 días de antibiótico intravenoso efectivo, EI derecha, con absceso en la ecocardiografía transesofágica, inmunosuprimidos, usuarios de drogas intravenosas, IMC ≥40 o aquellos sin los microorganismos investigados en POET. Adicionalmente, no se consideró como necesario que los pacientes resolvieran el síndrome inflamatorio o que tuvieran un ecocardiograma transtorácico en las últimas 48 horas para que se hiciera un cambio a terapia oral.

Se analizaron los desenlaces de 333 pacientes (233 en el grupo de terapia IV). La mediana de edad fue 71 años, un 84% tuvo EI izquierda y 70% de válvula nativa. Entre los 100 pacientes del grupo de terapia oral, 48 eran “no elegibles por POET”. Staphylococcus aureus y Streptococcus spp. compartieron las causas más frecuentes (31% cada uno), en un 3% los cultivos fueron negativos. Los tratamientos orales prescritos con mayor frecuencia incluyeron la combinación de una fluoroquinolona con rifampicina, clindamicina o doxiciclina para S. aureus y monoterapia con amoxicilina para Streptococcus (todo un acierto, desde mi punto de vista).

Los resultados mostraron que el desenlace primario fue estadísticamente equivalente entre ambos grupos (HR 0,55 y 0,65 a favor del grupo oral en análisis balanceado y pareado, respectivamente); lo anterior también se comprobó en el subgrupo de pacientes “no elegibles por POET”. La terapia oral se asoció a una reducción significativa y relevante (13 días) de los días vivos y fuera del hospital, y no hubo diferencias en términos de los eventos adversos.

Así las cosas -aún cuando Brad Spellberg nos induce a realizar cambios precoces a tratamientos orales y acortados, o el uso empírico de antibióticos orales para completar 4-6 semanas de tratamiento total a fin de optimizar el uso de camas en nuestro medio-, la evidencia actual -altamente selectiva en un caso y de carácter observacional en otro- no nos permite generalizar los resultados a los pacientes que solemos ver en nuestros hospitales chilenos. Una encuesta internacional reciente (4) que indagaba sobre el uso de terapia oral en EI entre infectólogos y otros especialistas médicos relacionados con el cuidado de pacientes con EI, encontró que sólo el 50% de los profesionales que respondieron había realizado alguna vez el cambio precoz a terapia oral, y sólo un 5% lo hacía en más del 50% de sus casos; adicionalmente, este estudio reportó que el cambio ocurría con una mediana de tiempo de 21 días. 

Se hace urgente poder contar con iniciativas de investigación (idealmente chilenas) que incluyan pacientes de las características de ENDO-Oral con la rigurosidad y poder de un estudio aleatorizado como POET, idealmente comparando estrategias orales precoces con intravenosas y mono versus biterapia antimicrobiana.

Referencias

1. Iversen K, Ihlemann N, Gil S, Madsen T, Elming H, Jensen K et al. Partial oral versus intravenous antibiotic treatment of infective endocarditis. N Engl J Med 2019; 380: 415-424. doi.org/10.1056/NEJMoa1808312
2. Pries-Heje M, Wiingaard C, Ihlemann N, Gil S, Bruun N et al. Five-Year Outcomes of the Partial Oral Treatment of Endocarditis (POET) Trial. N Engl J Med 2022; 386: 601-602. doi.org/10.1056/NEJMc2114046 
3. Rallet B, Pouy R, Coutureau C, Blot M, Bani-Sadr F, Sixt T, Moutel M, Piroth L, Hentzien M. Should we extend the use of oral antibiotics in infective endocarditis? ENDO-ORAL Study. Clin Infect Dis, ciaf452. doi.org/10.1093/cid/ciaf452
4. Mathé P, Hornuss D, Giesen R, Camp J, Isler B et al. Early oral switch therapy for infective endocarditis: An international cross-sectional survey on current use in clinical practice. CMI Communications 2025. 105063. doi.org/10.1016/j.cmicom.2025.105063